«Избранные главы органической химии»

( Реакции и методы органического синтеза)

         Курс предназначен для студентов ВХК РАН, изучивших начала органической химии в объеме программы Высшего химического лицея РАН. Задача курса состоит в том, чтобы дать студенту углубленное понимание механизмов фундаментальных органических реакций и знание наиболее важных методов органического синтеза, основанных на этих реакциях.

         Изучение курса сопровождается решением нетрадиционных задач по написанию механизмов необычных превращений органических соединений, в том числе многостадийных «one-pot» - реакций, основанных на реальных экспериментальных данных. В ходе изучения курса студенты в общей сложности решают около 100 задач на формулировку путей и механизмов различных превращений. Приобретаемые при этом навыки являются полезными для развития стратегического мышления в решении задач направленного синтеза сложных органических структур.

Курс читается в объеме 68 часов.

1. Концепции реакционной способности. Интермедиаты.

Кислоты и основания Бренстеда. Электронное и пространственное строение карбанионов. Влияние строения и среды на кислотно-основные свойства.          Термодинамический контроль органических реакций. Примеры расчетов конформационных равновесий, термодинамических параметров органических реакций.

         Кислоты и основания Льюиса. Кислотно-основные реакции Льюиса. Электронное и пространственное строение карбкатионов. Кинетика и механизм органической реакции. Свободная энергия, энтальпия и энтропия активации. Переходные состояния. Постулат Хэммонда. Кинетический контроль органических реакций.

         Природа ковалентной связи с позиций теории МО. Одноэлектронные органические реакции. Катион- и анион-радикалы. Органические кислоты и основания с позиций теории МО. Теория Клопмана. Орбитальный и зарядовый контроль органических реакций. Концепция граничных орбиталей Фукуи.

2. Реакции электрофильного присоединения.

         Механизмы реакций электрофильного присоединения к алкенам: AdE2 и AdE3. Кинетика, региоселективность и стереохимия реакций AdE-типа. Присоединение по правилу и против правила Марковникова. Открытые и циклические (мостиковые) промежуточные ионы. Реакции галогенирования, оксимеркурирования и гидроборирования. Син- и анти-присоединение.

         Применение слабых электрофилов в реакциях AdE. Электрофилы – производные серы и селена. Электрофильное присоединение к алкинам и диенам.

         Методы синтеза, включающие гидроборирование кратной углерод-углеродной связи и последующие превращения борорганических интермедиатов (реакция Брауна).

3. Реакции электрофильного ароматического замещения.

         Ароматичность. Экспериментальные и квантово-химические оценки ароматичности органических соединений. Ароматичность переходных состояний. Элементоорганические и металлоорганические ароматические структуры. Гомоароматичность.

         Общая схема механизма реакций электрофильного ароматического замещения (реакции SEAr).   Количественные оценки ориентирующего влияния заместителей. Факторы парциальных скоростей. Процессы одноэлектронного переноса в реакциях SEAr.

         Применение в качестве электрофилов производных сильных карбоновых и сульфоновых кислот (CF3COOH, CF3SO3H). Реакции галогенирования, нитрования, ацилирования, гидроксилирования, металлирования.       

         Реакции в полизамещенных аренах. Согласованная и несогласованная ориентация заместителей. Реакции  ипсо-замещения. Направленный синтез производных аренов.

4. Реакции  нуклеофильного замещения и элиминирования.

         Общая характеристика нуклеофилов и нуклеофугов. Влияние строения субстрата, уходящей группы, нуклеофильного реагента и природы растворителя на реакции SN2 и SN1. Амбидентные нуклеофилы (нитрит-, цианид-, цианат-, тиоцианат-, енолят-, сульфит- и гидросульфит-ионы) в реакциях нуклеофильного замещения.

         Стереохимия  реакций нуклеофильного замещения. Механизм реакций внутримолекулярного нуклеофильного замещения (SNi). Механизм и стереохимия анхимерного содействия со стороны  π(С=С, арил)- и  σ(С-С, С-Н)-связей в реакциях нуклеофильного замещения. Циклические интермедиаты. Неклассические карбкатионы.

         Введение функциональных групп реакциями нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода. О-, N-, S-, Р- и С-Нуклеофилы. Производные спиртов как алкилирующие агенты: тозилаты, мезилаты, трифлаты. Реакция Мицунобу.

         Конкуренция реакций замещения и элиминирования. Реакции элиминирования: Е1, Е2 и Е1cb. Региоселективность и стереоспецифичность. Влияние природы основания и нуклеофуга на направление элиминирования. Нуклеофильное замещение в активированных и неактивированнных ароматических субстратах. Ариновый механизм. Арины: строение, методы генерирования, реакции циклоприсоединения.

5. Реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе.

Реакции нуклеофильного присоединения к альдегидам и кетонам: О-, S-, N-, Н-, С- и галоген-нуклеофилы. Синтезы с применением  Si-, Р- и S-cтабилизированных С-нуклеофилов (реакции Виттига, Хорнера-Виттига, Вэдсворта-Эммонса и Петерсона).

         Механизмы реакций нуклеофильного замещения у карбонильной группы в производных карбоновых кислот. Тетраэдрический механизм. Изотопные метки и стереохимические результаты в доказательствах механизма. Катализ в реакциях нуклеофильного замещения у карбонила: кислотный (специфический и общий), основный  (специфический и общий), нуклеофильный и нуклеофильный внутримолекулярный. Реакции прямого и сопряженного присоединения α,β – ненасыщенных карбоновых кислот и их производных.

6. Строение и реакции енолятов.

         СН – Кислотность и кето-енольная таутомерия альдегидов и кетонов. Региоселективность и стереоселективность процесса енолизации. Амбидентность енолят-ионов. Региоселективные реакции О – и   С– алкилирования. Особенности реакций алкилирования енолят-ионов  β -дикарбонильных соединений. Стереохимия реакций с участием енолят-ионов.

Альдольная и кротоновая  конденсации. Селективное проведение перекрестных альдольных конденсаций. Реакции альдольного присоединения, катализируемые кислотами Льюиса (реакция Мукаямы). Механизмы реакций прямого и сопряженного присоединения к α,β – ненасыщенным альдегидам и кетонам. Присоединение по Михаэлю металлоорганических соединений, енолят-ионов, енаминов. Аннелирование по Робинсону.

         Реакции присоединения иминов и иминиевых ионов. Реакция Манниха. Реакции конденсации, катализируемые аминами (конденсации Кноевенагеля). Нитроалканы как нуклеофилы. Реакция Анри.

7. Свободно-радикальные реакции замещения.

         Реакции свободно-радикального замещения в алканах. Строение, устойчивость и реакционная способность свободных радикалов. Реакции галогенирования, нитрования и окисления. Электрофильные, нуклеофильные радикалы. Стереохимия и региоселективность радикальных реакций. Мостиковые радикалы. Функционализация алканов, циклоалканов, алкенов и алкиларенов посредством радикальных реакций. Инициаторы и ингибиторы радикальных реакций. Антиоксиданты.

         Внутримолекулярные свободно-радикальные реакции. Реакция Гофмана-Лефлера. Свободно-радикальные реакции перегруппировки и фрагментации.

         Реакции нуклеофильного замещения, протекающие через свободно-радикальные интермедиаты (реакции SRN1). Реакции замещения галогена и нитрогруппы у С(sp3)- и C(sp2)-атома.

 

Рекомендуемая литература:

1.     Дж. Марч, Органическая химия (реакции, механизмы и структура), в 4-х томах,  Москва, «Мир», 1987 г.

2.     Ф. Кери, Р. Сандберг, Углубленный курс органической химии, тт.1 и 2, Москва, «Химия», 1981 г.

3.     F.A. Carey, R.J. Sandberg, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition,  Parts A & B, 2000.

4. О.А. Реутов, А.Л. Курц, К.П. Бутин, Органическая химия, тт. 1 и 2, Москва, Изд-во МГУ им. М.В. Ломоносова, 1999, 555 с. и 623 с. ; тт. 3 и 4, Москва, Изд-во «Бином», 2004, 544 с. и 726 с.

5. В.Ф. Травень, Органическая химия, в 2-х томах, Москва, «Академкнига», 2004, 727 с. и  582 с.

 

Контроль успеваемости.

         В ходе изучения курса (один семестр) студентам предлагается выполнить 6 рейтинговых контрольных работ. Каждая работа оценивается 10 баллами. В течение семестра студент может набрать, таким образом, 60 баллов. На экзамене студент может набрать 40 баллов. Студент, набравший в сумме от 85 до 100 баллов, получает оценку «отлично». Студент, набравший в сумме от 70 до 84 баллов, получает оценку «хорошо». Студент, набравший в сумме от 60 до 69 баллов, получает оценку «удовлетворительно».

 Распределение часов.

Раздел программы

Лекции (час.)

Семинары (час.)

Самостоятельная работа (час.)

1. Концепции реакционной способности. Интермедиаты.

10

(рейтинг 1)

6

18

2. Реакции электрофильного присоединения  .

6

(рейтинг 2)

3

9

3. Реакции электрофильного ароматического замещения.

5

( рейтинг 3)

3

8

4. Реакции нуклеофильного замещения и элиминирования.

6

(рейтинг 4)

4

9

5. Реакции нуклеофильного присоединения к С=О группе

6

(рейтинг 5)

3

9

6. Строение и реакции енолятов

6

(рейтинг 6)

3

9

7. Свободно-радикальные реакции

5

2

6

Итого:    44 час.   24 час.         68 час.

Рабочий план

 Лекция 1. Уравнение состояния Гиббса: свободная энергия, энтальпия и энтропия равновесной органической реакции. Термодинамический контроль органических реакций. Примеры расчетов конформационных равновесий, термодинамических параметров органических реакций.

Лекция 2. Кислоты Бренстеда. OH-, NH-, CH-Кислоты и их сопряженные основания. Электронное и пространственное строение карбоксилат-, алкоксид-, амидат-ионов и карбанионов. Основания Бренстеда. σ-, π- и n-Основания. Основные свойства аминов, эфиров, карбонильных соединений, алканов, алкенов и аренов. Влияние растворителя на кислотно-основные равновесия.

Лекция 3. Кислоты и основания Льюиса. Кислотно-основные реакции Льюиса. Электронное и пространственное строение карбкатионов. Кинетика и механизм органической реакции. Свободная энергия, энтальпия и энтропия активации. Переходные состояния. Постулат Хэммонда. Кинетический контроль органических реакций. Методы изучения механизма: идентификация промежуточных продуктов, кинетические исследования, метод меченых атомов, спектроскопия, стереохимические критерии, квантово-химические расчеты поверхностей потенциальной энергии.

Лекция 4. Природа ковалентной связи с позиций теории молекулярных орбиталей. Эмпирические, полуэмпирические и неэмпирические квантовохимические расчеты. Связывающие, антисвязывающие и несвязывающие, занятые и свободные  МО. Граничные МО: ВЗМО и НСМО.

Лекция 5. Условия перекрывания орбиталей. Теория Клопмана. Орбитальный и зарядовый контроль органических реакций. Концепция граничных орбиталей Фукуи.

         Ион-радикальные (одноэлектронные) органические реакции. Катион- и анион-радикалы. Электронная структура ион-радикалов.

Лекция 6. Механизмы реакций электрофильного присоединения к алкенам: AdE2 и AdE3. Кинетика, региоселективность и стереохимия реакций AdE-типа. Присоединение по правилу и против правила Марковникова. Открытые и циклические (мостиковые) промежуточные ионы. Реакции галогенирования, оксимеркурирования и гидроборирования. Син- и анти-присоединение.

Лекция 7. Применение слабых электрофилов в реакциях AdE. Электрофилы – производные серы и селена. Электрофильное присоединение к алкинам, диенам и арилалкенам..

Лекция 8. Методы синтеза, включающие гидроборирование кратной углерод-углеродной связи и последующие превращения борорганических интермедиатов (реакция Брауна).

Лекция 9. Ароматичность. Экспериментальные и квантово-химические оценки ароматичности органических соединений. Ароматичность переходных состояний. Элементоорганические и металлоорганические ароматические структуры. Гомоароматичность.

         Общая схема механизма реакций электрофильного ароматического замещения (реакции SEAr).   Количественные оценки ориентирующего влияния заместителей. Факторы парциальных скоростей. Процессы одноэлектронного переноса в реакциях SEAr.

Лекция 10.         Применение в качестве электрофилов производных сильных карбоновых и сульфоновых кислот (CF3COOH, CF3SO3H). Реакции галогенирования, нитрования, ацилирования, гидроксилирования, металлирования.       

Лекция 11.         Реакции в полизамещенных аренах. Согласованная и несогласованная ориентация заместителей. Реакции  ипсо-замещения. Направленный синтез производных аренов.

Лекция 12. Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода. Характеристика нуклеофилов и нуклеофугов. Соотношение понятий «нуклеофильность» и «основность». Механизмы бимолекулярного и мономолекулярного нуклеофильного замещения. Влияние строения субстрата, уходящей группы, нуклеофильного реагента и природы растворителя на реакции SN2 и SN1. Амбидентные нуклеофилы (нитрит-, цианид-, цианат-, тиоцианат-, енолят-, сульфит- и гидросульфит-ионы) в реакциях нуклеофильного замещения.

Лекция 13. Стереохимия  реакций нуклеофильного замещения. Механизм реакций внутримолекулярного нуклеофильного замещения (SNi). Механизм и стереохимия анхимерного содействия в реакциях нуклеофильного замещения. Анхимерное содействие со стороны  π(С=С, арил)- и  σ(С-С, С-Н)-связей. Циклические интермедиаты. Неклассические карбокатионы.

Лекция 14. Механизмы реакций элиминирования Е1, Е2 и Е1cb. Региоселективность и стереоспецифичность. Правила Зайцева и Гофмана. Влияние природы основания и нуклеофуга на направление элиминирования. Конкуренция реакций замещения и элиминирования.

         Нуклеофильное замещение в активированных и неактивированнных ароматических субстратах. Ариновый механизм. Арины: строение, методы генерирования, реакции циклоприсоединения.

Лекции 15. Реакции нуклеофильного присоединения (реакции AdN) к альдегидам и кетонам:: механизм, стереохимия, основный и кислотный катализ реакций нуклеофильного присоединения по карбонильной группе. Реакции О-, S-, N-, Н-, С- и галоген-нуклеофилов. Синтезы с применением  Si-, Р- и S-cтабилизированных С-нуклеофилов (реакции Виттига, Хорнера-Виттига, Вэдсворта-Эммонса и Петерсона).

Лекция 16. Механизмы реакций нуклеофильного присоединения-отщепления у карбонильной группы в производных карбоновых кислот. Тетраэдрический механизм. Изотопные метки и стереохимические результаты в доказательствах механизма.

Лекция 17. Катализ в реакциях нуклеофильного замещения у карбонильного атома углерода: кислотный (специфический и общий), основный  (специфический и общий), нуклеофильный и нуклеофильный внутримолекулярный. Реакции прямого и сопряженного присоединения α,β – ненасыщенных карбоновых кислот и их производных.

Лекция 18. СН – Кислотность и кето-енольная таутомерия альдегидов и кетонов. Региоселективность и стереоселективность процесса енолизации. Термодинамический и кинетический контроль процесса енолизации. Амбидентность енолят-ионов. Региоселективные реакции О – и   С– алкилирования. Особенности реакций алкилирования енолят-ионов  β -дикарбонильных соединений. Стереохимия реакций с участием енолят-ионов.

Лекция 19. Реакции енолят-ионов. Механизмы альдольной и кротоновой  конденсации. Селективное проведение перекрестных альдольных конденсаций.

Реакции альдольного присоединения, катализируемые кислотами Льюиса (реакция Мукаямы). Механизмы реакций прямого и сопряженного присоединения к α,β – ненасыщенным альдегидам и кетонам. Присоединение по Михаэлю металлоорганических соединений, енолят-ионов, енаминов. Аннелирование по Робинсону.

Лекция 20. Реакции присоединения иминов и иминиевых ионов. Реакция Манниха. Реакции конденсации, катализируемые аминами (конденсации Кноевенагеля). Нитроалканы как нуклеофилы. Реакция Анри.

Лекция 21. Реакции свободно-радикального замещения в алканах. Строение, устойчивость и реакционная способность свободных радикалов. Реакции галогенирования, нитрования и окисления. Электрофильные, нуклеофильные радикалы. Стереохимия и региоселективность радикальных реакций. Мостиковые радикалы. Функционализация алканов, циклоалканов, алкенов и алкиларенов посредством радикальных реакций. Инициаторы и ингибиторы радикальных реакций. Антиоксиданты.

Лекция 22. Внутримолекулярные свободно-радикальные реакции. Реакция Гофмана-Лефлера. Свободно-радикальные реакции перегруппировки и фрагментации.

         Реакции нуклеофильного замещения, протекающие через свободно-радикальные интермедиаты (реакции SRN1). Реакции замещения галогена и нитрогруппы у С(sp3)- и C(sp2)-атома. 

Примеры задач, решаемых на семинарах

 Задача 1. Отметьте каждый алкен соответствующим значением теплоты сгорания: 1264,9; 1113,4; 1111,4; 1108,6; 1107,1 – 1-гептен(1), 2,4-диметил-1-пентен(2), 2,4-диметил-2-пентен(3), 4,4-диметил-2-пентен(4); 2,4,4-триметил-2-пентен (5).

Задача 2. Предложите механизм следующего превращения

 

Задача 3. Предложите механизм следующего превращения

 

Задача 4. Дипольные моменты пиридина и пиррола незначительно различаются по абсолютной величине (соответственно 2,2 Д  и 1,8 Д ). Покажите их направления, дайте пояснения.

Задача 5 Получите 6-метокси-2-тетралон из анисовой кислоты

 

Задача 6. Поясните, как протекает следующая реакция. Напишите структурную формулу продукта. Дайте механизм первой стадии.

 

Задача 7. Ацетолиз 4-метокси-1- и 5-метокси-2-пентилброзилатов приводит к одинаковой смеси продуктов. Покажите строение этих продуктов и механизм, который объясняет полученный результат.

Задача 8.  Предскажите соотношение скоростей ацетолиза (2S,3S)-3-фенил-2-бутилтозилата и аналогичного п-нитропроизводного.

 Покажите стереохимический результат.

Задача 9. Предложите схему синтеза триастеранона, примените в качестве исходных соединений 1,4-циклогексадиен и малоновый эфир

Задача 10.  В следующей реакции образуется производное фурана. Изобразите его строение и предложите механизм образования.

 



Вернуться